BMC Biol：揭示关键神经发育基因FOXG1的双重作用

一项新的研究揭示了FOXG1基因的惊人作用：它不仅通过调节RNA转录来协调前脑的发育，而且它的作用还包括直接调节RNA翻译，即蛋白产生。这种双重功能提出了一个有趣的问题，即这种机制是如何进化的，这表明对 FOXG1 基因剂量的微调可能是为了确保神经系统的正常发育。相关研究结果近期发表在BMC Biology期刊上，论文标题为“Foxg1 regulates translation of neocortical neuronal genes, including the main NMDA receptor subunit gene, Grin1”。

FOXG1 基因对于大脑皮层的生成和模式化尤为重要，其中大脑皮层是感官知觉和有意识思维等功能所必需的部分。该基因突变可导致 FOXG1 综合征，这是一种罕见的遗传性疾病，其特点是大脑结构和功能异常，导致非常严重的行为和认知症状。在这个框架中，FOXG1 蛋白起着转录调节剂的作用，协调、激活和失活大脑正常发育所需的数百个其他基因。

意大利国际高级研究学院（SISSA）大脑皮层发育实验室主任Antonello Mallamaci说，“令人惊讶的是，我们发现FOXG1还负责直接调节蛋白合成。这是一种极为罕见的现象，我们通过追踪几条不相关的线索，并对证据进行严格分析，终于证明了这一点。”

发现双重作用

第一条线索是这种蛋白的细胞定位：不仅在神经元的细胞核中找到了这种转录因子，它在细胞核中与DNA相互作用，“开启或关闭”多种基因，而且还在细胞质中，包括轴突和树突的细胞质中找到了这种转录因子，这表明它还具有其他功能。对FOXG1进行的进一步生物信息学和结构分析还表明，这种蛋白可以直接与负责翻译mRNA的细胞蛋白制造复合物相互作用。

Mallamaci 解释说，“起初，我们试图通过测试一个编码关键受体NMDAR的主要亚基的特定基因——Grin1，来验证这种不仅影响转录而且影响翻译的潜在能力。通过操纵细胞中 FOXG1 的含量，我们观察到 Grin1 蛋白水平与相应 mRNA 水平之间存在显著差异，证明这些差异源于这种蛋白合成（而非降解）速度的不同。我们随后发现，FOXG1 与 Grin1 的 mRNA 以及参与其翻译的两个关键因子相互作用。”

图片来自BMC Biology, 2024, doi:10.1186/s12915-024-01979-x

“在这一结果的鼓舞下，我们在 SISSA 计算基因组学实验室同事的帮助下，尝试进行大规模分析，以了解翻译调控的普遍性。我们发现作为对FOXG1表达的变化作出的反应，大约有300个基因在它们的mRNA-核糖体（即蛋白制造工厂）募集中表现出变化。”

“在大约一半的情况下，这种招募受到刺激，而在另一半情况下，这种招募受到抑制。我们还证实，FOXG1 与其中许多基因的 mRNA 相互作用，并影响核糖体沿 mRNA 的移动。最后，在一些选定的情况下，我们通过实验验证了 FOXG1 水平的变化会导致这些 mRNA 的翻译速率发生明显变化。”

这一关于FOXG1基因在转录调控和蛋白质翻译中都发挥作用的发现，提出了有关这一复杂机制进化的重要问题。目前有两种主要假说可能解释了这种双重功能是如何形成的。

从进化角度看待这种双重作用

一般来说，导致基因新功能进化的最常见机制是基因重复（gene duplication）：通过这种方式，原始拷贝继续发挥其原有功能，而另一个拷贝则可以自由变异，从而“尝试”其他功能。

然而，对于某些关键基因，如调节神经发育的基因，由于需要精确校准基因产生的RNA和蛋白的数量，基因重复可能不是一个可行的选择。这种与基因剂量有关的限制可能是在特殊情况下，进化“选择”能够单个发挥综合功能的基因，而不是发生基因重复和进化出不同作用的原因之一。

另一种可能是，通过直接影响某些基因的转录和翻译，FOXG1可能促进这些基因特有的复杂表达谱的遗传传递。

Mallamaci说，“这种高效传递结构化不一定是单调的，时空调控模式的能力可能会产生重大的突发效应，特别是在认知过程背后的神经可塑性机制的进化中。” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

Osvaldo Artimagnella et al. Foxg1 regulates translation of neocortical neuronal genes, including the main NMDA receptor subunit gene, Grin1. BMC Biology, 2024, doi:10.1186/s12915-024-01979-x.